Hacer deporte modifica la epigenética y previene la diabetes

La diabetes está causada por una alteración en cómo el cuerpo produce o utiliza la insulina. La insulina es necesaria para mover el azúcar (la glucosa) desde la sangre  hasta las células, donde ésta se almacena y se usa posteriormente como fuente de energía.

Cuando se tiene diabetes tipo 2, la grasa, el hígado y las células musculares no responden a la insulina, por lo que la diabetes 2 se denomina resistente a insulina. Como resultado, el azúcar de la sangre no entra en las células y no puede ser almacenado para obtener energía; además, las personas con diabetes 2 tienen dificultades para mantener los niveles normales de azúcar en sangre.

Se sabe que ciertos genes metabólicos, como los implicados en el transporte de glucosa y en la regulación mitocondrial, se expresan en niveles inferiores a lo normal en personas  diabéticas,  lo cual podría estar relacionado con su menor capacidad de respuesta a la insulina.

Uno de los mecanismos que habitualmente se citan para explicar cambios en los niveles de expresión génica inducidos por efectos fisiológicos y ambientales es la epigenética. Cambios epigenéticos pueden efectivamente modificar el nivel de expresión de los genes, incluso sin modificar la secuencia de nucleótidos.  Por ejemplo, cambios en la conformación de la cromatina pueden hacer que un gen modifique su nivel de expresión, manteniendo la misma secuencia. Entre los cambios epigenéticos que modifican la conformación de la cromatina está el grado de metilación que presentan determinadas regiones del DNA (cuántas citosinas aparecen modificadas por la adición de un grupo metilo). Se sabe que cuando existe un alto grado de citosinas metiladas en las regiones promotoras de los genes, esos genes suelen presentar niveles de expresión muy reducidos: la cromatina adopta una estructura “cerrada” y las proteínas que forman parte de la maquinaria de la transcripción tienen dificultades para acceder a ese DNA.

Durante los procesos de diferenciación celular,  se producen cambios en los niveles de metilación del DNA, pero se sabe que determinados factores ambientales pueden también inducir cambios en los niveles de metilación y, por tanto, en los niveles de expresión de algunos genes.

Un trabajo publicado el día 6 de marzo en la revista Cell Metabolism sugiere que el deporte puede ser uno de esos factores ambientales que modifican el nivel de metilación del DNA y que este mecanismo podría  explicar cómo el ejercicio protegería el cuerpo contra enfermedades metabólicas como la diabetes.

El grupo de científicos de  Suecia, Dinamarca e Irlanda, que han realizado el trabajo bajo la dirección de Juleen R. Zierath, ha analizado  el efecto de realizar ejercicio físico intenso sobre los patrones de metilación génica.

El trabajo parte del conocimiento previo de que una respuesta fisiológica estresante, como podría ser la del ejercicio intenso, altera los niveles de energía y de glucosa de todo el cuerpo. También es ya conocido que el músculo esquelético tiene un elevado grado de plasticidad y que las contracciones musculares que se generan por el ejercicio físico mejoran la eficiencia metabólica, la capacidad oxidativa y la actividad contráctil alterando los perfiles de expresión génica y los niveles de algunas proteínas, por ejemplo las que actúan regulando la función mitocondrial y el uso de azúcares, como los genes PGC-1 α, TFAM, PPAR-d o PDK4.

Los investigadores han analizado los niveles de expresión y de metilación global del DNA antes de y después de realizar un  ejercicio intenso (20 minutos de pedaleo en bicicleta estática), en muestras musculares de 14 personas sanas que no hacían ejercicio con regularidad (las muestras se obtuvieron a las 3 horas de llevar a cabo el pedaleo).

Los resultados indican que, efectivamente, se producen cambios significativos en los niveles de expresión y de metilación de las regiones promotoras de diversos genes (ver figura), destacando los genes en los que ya se habían descrito  cambios de expresión durante la diabetes tipo 2. Así, tras el ejercicio se observa un incremento en los niveles de expresión de genes como PGC-1α, TFAM, PPAR-d, PDK4, citrato sintasa (CS), así como en factores implicados en la expresión de genes específicos del músculo (MEF2A), en la diferenciación miogénica (MyoD1) o en un gen de “limpieza” (GAPDH). Además, se ha observado que los niveles de metilación en las secuencias promotoras de genes metabólicos son menores después del ejercicio agudo, mientras que los promotores de genes específicos de los músculos, como MyoD1 y MEF2A y GAPDH, mantuvieron los niveles de metilación sin cambios. Es decir, que en genes del metabolismo, tras el ejercicio físico se produce un incremento de su expresión y una disminución del nivel de metilación de sus promotores,  cosa que no sucede en otros genes específicos de los músculos, aunque también aumenten su nivel de expresión.

Posteriormente, los investigadores han confirmado in vitro que los cambios de metilación en los genes metabólicos se deben a la contracción de los músculos durante el ejercicio, y no a la existencia de neurotransmisores o de otros factores como las hormonas circulantes. Para ello, han estimulado con cafeína un cultivo de células musculares de ratas , a fin de imitar el efecto del ejercicio. Tras esta estimulación encontraron que la exposición a cafeína decrecía la metilación de los promotores de los genes Pgc-1α, Tfam, Mef2a, Cs, y Pdk4.

En conjunto, los resultados que han publicado sugieren que el ejercicio agudo induce en el músculo esquelético humano la hipometilación del DNA en genes relacionados específicamente con el metabolismo. Quizás por ello el deporte se considera una medida preventiva para mantener la sensibilidad de los órganos a la insulina y prevenir la diabetes.  Sin embargo, parece que el efecto no es duradero, así que está pendiente conocer el efecto epigenético de la realización de ejercicio físico continuado.